DLin-MC3-DMA、DOTMA、DMG-PEG2000這幾款常用的RNA脂質體磷脂有著怎樣的區別？

 AVT小編給大家帶來幾款RNA脂質體磷脂，那就是艾偉拓為小伙伴們帶來的注射級別DLin-MC3-DMA、DMG-PEG2000、DOTMA，對于這三款磷脂可能有的小伙伴很熟悉，有的小伙伴不太了解，本期跟著小編一起了解一下這幾款磷脂在RNA脂質體是怎樣應用的呢？

 RNA脂質體磷脂之DLin-MC3-DMA

 2018年全球首ge用于治療治療家族性淀粉樣多發性神經病變的siRNA脂質體產品Onpattro在美上市，成功打開了沉默細胞基因藥物的大門。這就必須提到其中起到重要作用的DLin-MC3-DMA，可電離的陽離子脂質體DLin-MC3-DMA是一種高xiao的siRNA運輸載體,它能有效封裝相應的siRNA并使其進入細胞質內,然后兩者分離,siRNA發揮其功效。

 作為新型陽離子脂質—可電離化陽離子脂質的代表，DLin-MC3-DMA具有“低毒高xiao”的優勢，DLin-MC3-DMA的產品信息什么？

 產品名稱：DLin-MC3-DMA

 化學名稱：4-(N,N-二甲基氨基)丁酸（二亞油基）甲酯

 分子式：C₄₃H₇₉NO₂

 CAS號：1224606-06-7

 用途：陽離子脂質體    

 性狀：無色至淡黃色油狀液體

 純度：≥98%

 分子量：642.09

 pKa：6.44

 RNA脂質體磷脂之DOTMA

 DOTMA誕生于1987年，由Felgner等人合成出來并應用于DNA的遞送。研究發現，DOTMA制備的單室脂質體可高xiao包載DNA和RNA片段，包封率達百分之百，并且能夠很好的被細胞攝取進而表達目標基因，細胞水平上的轉染效率較DOTAP高10倍。處方也更簡單，不需要添加DOPE等helper lipid。然而DOTMA早先并沒有被國內陽離子脂質體研究者所熟知，反而DOTAP、DC-CHOL等應用更多。

 DOTMA中文名二油酰丙基氯化三甲銨，構效關系上兩條脂肪酸短鏈（C14）組成的脂質體較長鏈（C16或C18）有著更好的轉染效果，容易與它混淆的DODMA是1，2-二油酰氧基-3-二甲基氨基丙烷，兩者銨離子價位不同，帶電荷密度不同，自然在用法和效果方面也不一樣。

 DOTMA產品信息是什么？

 商品名：DOTMA

 中文名稱：二油酰丙基氯化三甲銨

 化學名稱：1,2-雙十八烯氧基-3-甲基銨丙烷 （氯鹽）

 分子式：C₄₂H₈₄ClNO₂

 生產商：艾偉拓（上海）醫藥科技有限公司

 CAS號：104872-42-6

 用途：陽離子脂質體

 純度：96%以上

 分子量：670.575

 熔點：35~38℃

 DOTMA作為一種性能優xiu的陽離子脂質材料被廣fan應用于非病毒基因轉染，如Invitrogen的轉染試劑Lipofectin。相較于DOTAP、DC-CHOL、DODMA等，它在擁有更高轉染效率的同時細胞毒性也更小，因此在藥用陽離子脂質體開發中的研究也越來越多。

 DOTMA分子結構上具有“較大尾扇，較小頭部”的特性，在脂質體微觀形態、體內穩定性以及與細胞膜相作用等方面較DC-CHOL、DOEPC等更好。DOTAP也具有類似的結構性質，但DOTAP對DNA/RNA的包載效率不如DOTMA，在同等藥效下DOTAP劑量要比DOTMA高得多，隨之而來的細胞毒性也就更大，安全性不如DOTMA。RNA脂質體的效果與其所用陽離子脂質的飽和度（雙鍵數量）、側鏈長度、頭部基團、N價態等因素密切相關，DOTMA正是綜合了這幾方面的優勢，因此具有很好的應用特性。一般處方設計時與膽固醇、PC類磷脂和PEG化脂質合用。

 RNA脂質體磷脂之DMG-PEG2000

 AVT推出了自己的新產品DMG-PEG2000，這款隨著新冠肺炎mRNA疫苗的火熱研制而被大家認識的脂質新材料迅速躥紅，許多小伙伴只知道它和DSPE-mPEG2000一樣具有長循環作用且基因轉染效果更好，卻并不了解背后的具體原理，以DMG-PEG2000為代表的新型PEG化脂質的應用優勢在哪里呢？

 DMG-PEG2000產品信息是什么？

 商品名：DMG-PEG2000

 中文名稱：二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000

 化學名稱：1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000

 英文全名：1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000

 分子式：C₃₂H₆₂O₅(C₂H₄O)n, n≈45

 生產商：艾偉拓（上海）醫藥科技有限公司

 CAS號：160743-62-4

 溶解性：易溶于甲醇、氯仿，部分溶于水。

 分子量：約2509.2

 DMG-PEG2000是通過PEG化修飾了一種短鏈脂質，C14比常見的DSPE-mPEG2000的C18鏈短得多，這樣最直接的結果就是脂質“錨”嵌插入脂質膜較“淺”，在體循環過程中較易脫落。而這一設計zui大的優勢是解決了“PEG-dilemma”。PEG-dilemma 主要有三點：

 1、 PEG鏈的空間位阻作用屏蔽脂質體與細胞膜間的相互作用，抑制靶細胞對脂質體的攝??；

 2、 屏蔽脂質體與內涵體膜間的相互作用，妨礙 “內涵體逃逸”，導致 RNA被降解無法順利進入細胞質；

 3、 多次注射 PEG 化脂質體誘發免疫反應，引起加速血液清除（ABC）現象。一般的解決辦法有：降低脂質體表面 PEG 的密度；使用可斷裂的 PEG-脂質間linker，如酯鍵、腙鍵、肽鍵；使用短鏈脂質，如采用C14脂質錨定較C18更易于 PEG從粒子表面解離。另外，DMG-PEG2000的短鏈（肉豆蔻酸，C14）比長鏈（硬脂酸，C18）半衰期小可更快降解，DMG-PEG2000可降低脂質體與細胞間的相互作用及吸附ApoE的能力，獲得zui好的細胞基因沉默效果。

 “溶酶體/內涵體逃逸”是RNA類藥物遞送的關鍵也是難點，藥效高低與其直接相關。使用含有短烷基鏈的聚乙二醇脂質，可在實現體內逃逸的同時快速解離，以此對抗PEG化造成的“內涵體逃逸”失敗現象。這也是為何DSPE-mPEG2000在化藥脂質體中常用而核酸類脂質體藥物使用DMG-PEG2000的基因沉默/表達水平更高、藥效zui好。

 RNA類藥物的效果與選用的陽離子脂質材料密切相關，實驗中遇到問題的時候不妨多試幾種陽離子脂質材料呀。對RNA脂質體磷脂DLin-MC3-DMA、DOTMA、DMG-PEG2000先介紹到這里，更多脂質體磷脂相關資訊，歡迎來電垂詢：400-6262 623！

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